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造人? 耐心点儿...

译者: ColorfulWind 原作者:Vivienne Baillie Gerritsen
发表时间:2013-07-21浏览量:1746评论数:0挑错数:0
千百年来各种文明都曾发展出各种千奇百怪的避孕手段。而现代文明目前还未发展出任何不影响雄性激素分泌的针对男性的口服避孕药。科学家们发现某些与精子发育相关的基因的转录依靠蛋白BRDT的溴结合域与组蛋白H4的结合来激发,而一种小分子抑制剂JQ1能够通过占位结合BRDT的溴结构域而阻止BRDT与H4的结合从而阻止精细胞的发生发育。这一过程不会影响任何雄性激素的分泌,有很大潜力被发展成为一种有效的避孕手段,然而仍需要若干年时间以观后效。

水彩,艾美莉·福里松(瑞士)

(承蒙绘者授权)

每心跳一次,就新生一千个精子。这就是青春期后每个成年男人体内精子增殖的速度。蛮可观的对吧。要知道每个精子都是可能使卵细胞受精的。因此,射精就成了一件非常严肃的事情。如果不想怀孕的时候射了精,那那个孤独的卵子就处于危险地带了。由于种种原因,男用避孕用品——不只是避孕套和输精管切除术——一直受争议不断,因为得能够把大量精子“一锅端”。比起想办法一次性解决上百万个精子来说,从卵子那儿找出路自然麻烦少得多。20世纪60年代口服避孕药在社会上的突然风行,这即使不是唯一原因,也无疑是原因之一。50年后的今天,终于有希望找到类似的男用避孕方法。这全依赖于溴结构域睾丸特异性蛋白(Bromodomain testis-specific protein)及一种名为JQ1的小分子抑制剂。

避孕——无论对男人还是女人——都不是什么新鲜事。事实上,自从人们知道男女交合能生儿育女的时候起,就有避孕这么一档子事儿了。古希腊人或许是第一个联想到避孕的。从那时起,人们就开始发明各种药剂避免受孕。根据埃伯斯古医书也就是公元前1550年的埃及纸草医书记载,女人们被告知用大枣,阿拉伯树胶和蜂蜜做成的泥糊在羊毛上做成子宫托,用来避孕。公元40年的医学文献也记载了人们利用各种草药来避孕,如具有避孕成分的大麻种子(Cannabis sativa)和芸香(Ruta graveolens)等。之后都还有许许多多种避孕的方法,各个国家都有。

有意思的是,避孕套最初其实是用来防止性病传播而不是用来避孕的。尽管一些历史学家和考古学家指出在某些古代文明中也把围腰当避孕套用,但关于避孕套的确凿记录不过出现在16世纪,其前端是浸过化学溶液又晾干的亚麻鞘,用一条带子固定在阴茎上,用来防止梅毒的传播。

上述方法还是不能保证百分之百避孕。知道20世纪60年代早期避孕药的出现人们才算是找到了一个既简单又有效的避孕方法——可这会使女性的生理期发生紊乱。而对于男人而言,算上输精管切除术这一只能施在以后都不打算要孩子的男人身上的方法,目前也还没有任何市场化的避孕手段。最近人们正在尝试干预雄激素睾酮,效果相当不错,可还没到做成化学药品的阶段。于是溴结构域睾丸特异(BRDT)蛋白及JQ1就成了节育界的新宠。其实BRDT-JQ1的相互作用并不影响任何雄激素的生物学途径。它只是作用在精子发生的最初阶段并干扰精子的发育。

BRDT属于人类溴结构域蛋白的大家族。正如其命名的那样,其序列中包含有一定数量的溴结构域。这一结构域典型地由一束四个alpha螺旋形成一个结合口袋,能够识别乙酰化的赖氨酸残基,比如组蛋白*末端的那些乙酰化的赖氨酸残基。BRDT的乙酰化赖氨酸残基识别是其结合组蛋白的先觉条件,如组蛋白H4。当结合发生后,DNA/组蛋白复合物就发生重构,参与精子发生的基因就开始发生转录。如果BRDT不能正常行驶其功能,那么精子也就不能发育了。

科学家们发现一种潜在的噻吩二氮杂䓬(thienodiazepine)抑制剂JQ1还具有这样的功效:JQ1能够滑入BRDT的乙酰化赖氨酸结合口袋从而阻止BRDT与H4的结合。如此一来,精细胞成熟所需要的基因就无法被转录,精子发生也被终止了。当给小鼠注射了JQ1后,精细胞的数量和活力急剧下降,而对于雄激素的生物学途径似乎没有影响。JQ1似乎只对BRDT有作用。更妙的是,停止注射JQ1后,雄性小鼠恢复了所有的生殖能力。

尽管小鼠和人不可相提并论,但好消息就是二者BRDT蛋白的溴结合域几乎是相同的。因此,科学家们相信JQ1很大程度上也应该能够帮助男人有效地避孕。这并不是科学家们第一次宣告这一领域有突破性进展,但这确是人们找到的不会影响雄激素分泌的第一种避孕药。然而,仍需要若干年的时间去发展口服避孕药,而不是依赖注射的方式,并观察其是否有长期的副作用,例如是否会导致后代发育畸形等。因为实施避孕对人们有很多好处,所以人们一直以来都很关心这件事,已经很长时间了。意外受孕不仅在西方社会而且对于第三世界国家也是后果难料的。如果科学家们能够发展出整个社会而不是我们自己既能支付得起又能接受得了的避孕药的话,那可真算得上是文明的一大飞跃了。

*组蛋白是所有真核生物的细胞核中,与DNA结合存在的碱性蛋白质的总称,译者注。

参考文献

1. Matzuk M.M., McKeown M.R., Filippakopoulos P., Li Q., Ma L., Agno J.E., Lemieux M.E., Picaud S., Yu R.N., Qi J., Knapp S., Bradner J.E. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception.
Cell 150: 673-684(2012)
PMID:22901802 
2. Bremner W.J. Contraception for men: a breakthrough new approach. Cell 150:667-668(2012)
PMID:22901799 

UniProt 蛋白链接

Bromodomain testis-specific protein, Homo sapiens, (Human) : Q58F21
Bromodomain testis-specific protein, Mus musculus, (Mouse) : Q91Y44


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蛋白聚光灯(Protein Spotlight) (ISSN 1424-4721)是瑞士生物信息研究中心Swiss-prot小组编写的蛋白相关的综述,每月一期。每期由Vivienne Baillie Gerritsen撰文,以一种轻松的口吻讲述一个特定蛋白或特定蛋白家族的奇闻异事或稗官野史,从2000.9迄今已经整整150期。今后会陆续翻译更新,意在帮助更多人,专业的业余的,对生命科学领域有更多了解。科学来源于生活,在严肃严谨的同时,也可以轻松有趣的:) 欢迎志同道合者加入!
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