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内在的沉默

译者: ColorfulWind 原作者:Vivienne Baillie Gerritsen
发表时间:2013-07-12浏览量:1289评论数:0挑错数:0
某些代谢类的自闭症与基因有关。蛋白激酶BCKDK通过调节酶复合物BCKDH活性来调节体内亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的水平。这些支链氨基酸由转运蛋白携带通过血脑屏障后在中枢神经系统中发挥作用。体内BCKDK水平低下则会导致这些支链氨基酸水平低下,那么转运蛋白就会携带诸如甘氨酸和酪氨酸等其他支链氨基酸(也同样是神经递质)进入血脑屏障而造成自闭症。富含亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的饮食疗法对“自闭症”小鼠有疗效,对人目前还无明显疗效,但不失为一种可能的治疗手段。且这些结果也提供了一种在新生儿时期就诊断其是否患有潜在代谢类自闭症的可能的手段,至少在以后孩子真的发病的时候,能够让家长们心存希望。

没有什么比眼睁睁地看着且感觉你自己的宝贝逃到一个没有你的世界里更糟糕的了。在孩子的成长历程中有一个相当重要的时期,这个时期他们需要与父母充分交流,对父母们来说这也是件蛮开心的事。儿童罹患自闭症的几率也就是千分之一,可人们对其认识却十分模糊。这种病有很多表现形式,有些孩子表现突出有的则不那么突出,有的受众很多而有的则相当稀少甚至罕见。患儿们有一个共同的特点,就是“典型地喜欢独处”,他们不能像我们大多数人一样进行正常的社交。如今,研究者们认为相当一部分基因方面的原因会导致自闭症,某些基因突变甚至是核心因素。其中一种能够影响到酶BCKDK功能的基因突变,很有可能会导致一种罕见的遗传性自闭症,好在这种自闭症或许能通过一种特殊的饮食疗法得到改善。

关于自闭症的最早的描述之一出现在18世纪,当时苏格兰的领主, 博尔格(Borgue)的休·布莱尔(Hugh Blair),曾与一个女人结婚。但后来婚姻被他的兄弟宣布无效,原因就是这个女人似乎在利用他的“脆弱的精神问题”(psychic fragility):显然她与休结婚是因为觊觎他的家产而远非对他的爱。1910年,瑞士心理学家尤让·布罗伊勒(Eugen Bleuler)在定义与精神分裂有关的临床症状时创造了“自闭”这一术语,来描述其病人所呈现的病态的自我专注。20世纪40年代初期“自闭”这个词才渐渐出现在儿童精神病理学领域,到了60年代才有条件将其作为一种独立的综合征,以区分于精神分裂的其他形式。

20世纪70年代中期,随着事态的进一步发展,自闭行为具有遗传来源这点越来越明显。今天,研究者们相信基因突变才是导致这一不幸的主要原因,而且似乎并不只是由一种基因突变造成的,而是由很多种不同基因不同位点的突变造成的,这些突变的组合一齐导致了自闭的症状。这也许能解释为什么会有这么多种形式的自闭症、且有些形式的自闭症症状相当独特吧。

看着我 贝丝·汉森(美) 绘,自闭症艺术计划创始人

(承蒙绘者允许)

酶BCKDK也称作支链α-酮酸脱氢酶激酶(branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase kinase),与之有关的自闭症发病几率较低且具有遗传性,迄今为止,仅出现在东欧一些常有近亲通婚行为的家族中。BCKDH,或称支链酮酸脱氢酶(branched-chain ketoacid dehydrogenase),是一种大的酶复合物,能够降解人类自身无法合成的支链氨基酸—亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸。通过失活BCKDH的某些亚单位,BCKDK能够阻止BCKDH的降解作用。(当BCKDK发挥作用时),BCKDH的活性就被抑止了。随之,支链氨基酸没被降解而是被某种代谢过程所用,如蛋白合成。当这些氨基酸的水平(过高)对身体已经造成毒害时,BCKDK对BCKDH的抑制作用就会被抑制。就这样,BCKDK充当着支链氨基酸代谢的“管理员”。

但这又与自闭症有啥关系呢?自闭症只不过是脑中信息处理系统的失能,其本身是由神经细胞或突触的组织或连接发生了改变所引起的, 而这为什么发生以及怎样发生的还远不被人所知。而且,无疑有多少种自闭症症状就有多少种发病机制。人们发现亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸在大脑中是存在的,且参与着神经传递过程。当一切都工作正常的时候,特定的转运蛋白将这些特殊的支链氨基酸从血液中输送到中枢神经系统。然而当BCKDK水平低下时,转运这些氨基酸通过血脑屏障的过程就发生了变化。转运蛋白中(本来给这些氨基酸预留)的座位就会被其他分子所占据,其中包括甘氨酸和酪氨酸。甘氨酸和酪氨酸刚好也是神经递质,却在中枢神经系统中扮演着与之前三种支链氨基酸不同的角色。

这种特殊类型的自闭症似乎只与支链氨基酸的代谢以及这些氨基酸在血液中存在与否有关。如果真是这样,那么一种富含亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的简单饮食疗法是否足以中和BCKDK不足所造成的后果呢?呃...似乎就是这样子,至少在小鼠中是。体内BCKDK失活的小鼠呈现出神经系统受扰而导致癫痫发作时所呈现的症状—恰恰就是这种特殊形式的自闭症的临床症状之一。当给这种老鼠喂了富含所缺的支链氨基酸的饮食之后,在一周之内这些症状就消失了。对类似的自闭症患者施以同样的饮食疗法,其血液中亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的水平真的增加了。然而,并没有明显地观察到这对其行为有何改善。大自然总是有她的硬道理:生命绝不是各部分的简单加和。然而科学家们却通过这些测试说明了一种可能性,即某些神经障碍是可以通过饮食调节来治疗的,尽管(目前)只是对小鼠有效。据科学家估计,目前大概有5-10%的自闭症是代谢失调所导致,说明这些自闭症或许能通过调节患者饮食来治疗。这一发现也预示着可以发展一些测试手段来诊断代谢类的自闭症,无疑这类自闭症并不在少数。

在人类社会中,自闭症的发病有增无减。这无疑得益于医生们越来越高超的诊断水平,但似乎也与我们的生活方式有关。诸如新生儿脑脊液代谢分析之类的测试或许有助于筛查一些“潜伏的”可治疗或可预防的自闭症形式,也在孩子缩回到他自己那个沉默的世界的时候,能对弥漫到整个家庭的绝望感有所缓解。


参考文献

1. Novarino G., El-Fishawy P., Kayserili H., Neguid N.A., Scott E.M., Schroth J., Silhavy J.L., Kara M., Khalil R.O., Ben-Omran T., Ercan-Sencicek A.G., Hashish A.F., Sanders S.J., Gupta A.R., Hashem H.S., Matern D., Gabriel S., Sweetman L., Rahimi Y., Harris R.A., State M.W., Gleeson J.G.
Mutations in BCKD-kinase lead to a potentially treatable form of autism with epilepsy
Science 338:394-397(2012)
PMID:22956686
2. Beaudet A.L.
Preventable forms of autism
Science 338:342-343(2012)
PMID:23087240

UniProt 蛋白链接

BCKDK, Homo sapiens , (Human) : O14874


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蛋白聚光灯(Protein Spotlight) (ISSN 1424-4721)是瑞士生物信息研究中心Swiss-prot小组编写的蛋白相关的综述,每月一期。每期由Vivienne Baillie Gerritsen撰文,以一种轻松的口吻讲述一个特定蛋白或特定蛋白家族的奇闻异事或稗官野史,从2000.9迄今已经整整150期。今后会陆续翻译更新,意在帮助更多人,专业的业余的,对生命科学领域有更多了解。科学来源于生活,在严肃严谨的同时,也可以轻松有趣的:) 欢迎志同道合者加入!
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